Aziphar

1. Thành phần

1.1 Hoạt chất

Azithromycin dihydrate tương đương azithromyci chai 22,5g: 900mg

1.2 Tá dược:

Thành phần tá dược: mannitol, ammonium glycyrrhizinate, acesulfame potassium, crospovidone, colloidal silicon dioxide, bột hương dâu, bột hương tutti frutti hydroxypropylmethylcellulose, đường trắng

2. Phổ kháng khuẩn - chỉ định:

2.1 Phổ kháng khuẩn:

+ Loài nhạy cảm thông thường:

- Vi khuẩn hiếu khí Gram dương: Staphylococcus aureus (chủng nhạy cảm với methicillin), Streptococcus pneumoniae (chủng nhạy cảm với penicillin), streptococcus pyogenes (nhóm A)

- Vi khuẩn hiếu khí Gram âm: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Nelsseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida

- Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp

- Vi khuẩn khác: Chlamydia trachomatis

+ Loài mà sự kháng thuốc do mắc phải có thể là vấn đề: vi khuẩn hiếu khí Gram dương Streptococcus pneumoniae (chủng đề kháng trung gian với penicillin, chủng đề kháng penicillin)

+ Loài đề kháng tự nhiên

- Vi khuẩn hiếu khí Gram dương: Enterococcus faecalis, Staphylococci MRSA, MRSE*

- Vi khuẩn kỵ khí: nhóm Bacteroides fragilis

(*) Những Staphylococcus đề kháng methicillin có tỷ lệ kháng macrolide do mắc phải rất cao và đã được đặt trong nhóm này do những loài này ít nhạy cảm azithromycin

2.2 Chỉ định:

Điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm với thuốc như:

- Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới: Viêm phế quản, viêm phổi

- Nhiễm khuẩn hô hấp trên: Viêm xoang, viêm họng và amidan, viêm tai giữa

- Nhiễm khuẩn da và mô mềm 

- Nhiễm khuẩn đường sinh dục chưa biến chứng do Chlamydia trachomatis hoặc Neisseria gonorrhoeae không đa kháng

3. Liều lượng - cách dùng

3.1 Cách dùng:

- Dạng gói: cho bột thuốc vào 1 ly vừa nước, khuấy đều rồi uống

- Dạng chai:

+ Gõ nhẹ chai để bột thuốc tơi ra. Tháo nắp chai

+ Thêm nước uống từ từ cho đến khi thể tích đến dưới vạch quy định (thể tích quy định chai 15g là 15ml, chai 22,5g là 22,5 ml), đậy nắp chai và lắc kỹ. Thêm nước đến đúng thể tích quy định. Lắc kỹ. Thể tích thuốc trong chai đạt vạch quy định và hàm lượng azithromycin là 200mg/5ml. Sử dụng nước ở nhiệt độ thường. Không sử dụng nước nóng hay nước ấm

+ Sử dụng ly đong được cung cấp để chia liều, ly được khắc vạch theo đơn vị 2,5ml, tương ứng 100mg azithromycin cho mỗi vạch chia

+ Sử dụng muỗng đong được cung cấp để chia liều: đầu được khắc vạch 0,25ml, tương ứng 10mg azithromycin. Đầu được khắc vạch 1ml, tương ứng 40mg azithromycin 

+ Bảo quản hỗn dịch sau khi pha ở nhiệt độ dưới 30 độ C. Không bảo quan trong tủ lạnh vì có thể làm tăng vị đắng của thuốc

+ Sau khi pha, hỗn dịch có thể được sử dụng trong vòng 10 ngày

3.2 Liều dùng:

- Uống 1 giờ trước bữa ăn hoặc 2 giờ sau khi ăn

- Liều đề nghị:

+ Người lớn và trẻ em > 45kg: ngày đầu tiên uống 1 liều 500mg (12,5ml), 4 ngày tiếp theo dùng liều đơn 250mg(6,25ml) hoặc liều 500mg (12,5ml)/ngày, dùng trong 3 ngày

+ Người lớn điều trị bệnh lây qua đường sinh dục như viêm cổ tử cung, viêm niệu đạo do nhiễm Chlamydia trachomatis với 1 liều duy nhất 1g (25ml)

+ Người cao tuổi: liều dùng bằng liều người lớn

+ Trẻ em 

  . Trẻ em < 45kg :AZIPHAR nên được sử dụng cho trẻ em <45kg. Không có thông tin cho trẻ dưới 6 tháng tuổi. Liều dùng cho trẻ: 10mg/kg, 1 lần/ngày, trong 3 ngày

  . Trẻ em < 15kg (<3 tuổi): 10mg/kg, 1 lần/ngày, dùng trong 3 ngày. Đong liều càng sát càng tốt. Hỗn dịch AZIPHAR nên được sử dụng với ly đong để chia liều theo hướng dẫn như sau:

  * 15 - 25kg (3-7 tuổi): 5ml (200mg), 1 lần/ngày, trong 3 ngày

  * 26 - 35kg (8-11 tuổi): 7,5ml (300mg), 1 lần/ngày, trong 3 ngày

  * 36 - 45kg (12-14 tuổi): 10ml (400mg), 1 lần/ngày, trong 3 ngày

  . Trẻ em >45kg: liều dùng bằng liều người lớn

+ Bệnh nhân suy thận: không cần điều chỉnh cho bệnh nhân suy thận nhẹ đến vừa ( GFR 10 - 80ml/phút ). Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 10ml/phút)

+ Bệnh nhân suy gan: do azithromycin chuyển hóa ở gan và bài tiết qua mật, không nên dùng thuốc cho bệnh nhân suy gan nặng. Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành về việc điều trị những bệnh nhân suy gan với azithromycin.

+ Xử lí thuốc trước và sau khi sử dụng: Không có yêu cầu đặc biệt về xử lí thuốc trước và sau khi sử dụng

4. Tương tác, tương kỵ của thuốc:

4.1 Tương tác thuốc:

- Thuốc kháng acid: trong một nghiên cứu dược động học điều tra về những ảnh hưởng của khả năng hấp thụ khi dùng đồng thời các thuốc kháng acid với azithromycin, cho thấy không ảnh hưởng đến tổng thể sinh khả dụng, mặc dù nồng độ đỉnh trong huyết thanh đã giảm khoảng 24%. Ở những bệnh nhân được điều trị bởi cả azithromycin và những thuốc kháng acid, những thuốc này không nên được uống cùng 1 lúc

- Cetirizine: ở tình nguyện viên khỏe mạnh, dùng đồng thời azithromycin với cetirizine 20mg ở trạng thái ổn định trong phác đồ điều trị 5 ngày cho thấy không có tương tác về dược động học và khoảng QT thay đổi không đáng kể.

- Didanosine: dùng đồng thời azithromycin liều 1200mg/ngày với didanosine liều 400mg/ngày trên 6 bệnh nhân HIV dương tính, không thấy có ảnh hưởng đến dược động học ở trạng thái ổn định của didanosine so với giả dược

- Digoxin và colchicine: một số kháng sinh nhóm macrolide đã được báo cáo làm giảm sự chuyển hóa vi sinh của digoxin trong ruột của một vài bệnh nhân. Vì vậy, ở những bệnh nhân dùng đồng thời digoxin với azithromycin, một kháng sinh nhóm azalide, nên lưu ý đến khả năng nồng độ digoxin tăng

- Zidovudine: liều đơn 1000mg zidovudine và đa liều 600mg hoặc 1200mg azithromycin có ảnh hưởng rất ít đến zidovudine hoặc chất chuyển hóa glucuronide của zidovudine và dược động học trong huyết tương hoặc sự bài tiết qua nước tiểu. Tuy nhiên, việc dùng azithromycin làm tăng nồng độ zidovudine phosphoryl hóa (chất chuyển hóa có hoạt tính lâm sàng) trong các tế bào máu đơn nhân ngoại vi. Ý nghĩa lâm sàng của thử nghiệm này chưa rõ ràng, nhưng có thể có lợi cho bệnh nhân. Azithromycin không tương tác đáng kể với hệ thống cytochrome P450. Nó không được tin là trải qua những tương tác thuốc về dược dộng học như đã thấy với erythromycin và những macrolide khác. Azithromycin không gây cảm ứng hoặc bất hoạt cytochrome P450 của gan thông qua phức hợp cytochrome - chất chuyển hóa

- Dẫn xuất ergot: theo khả năng lý thuyết của việc ngộ độc ergot, việc sử dụng đồng thời azithromycin với dẫn xuất ergot không được khuyến khích (xem mục thận trọng)

- Các nghiên cứu dược động học được thực hiện giữa azithromycin và các thuốc dưới đây được biết là trải qua sự chuyển hóa trung gian bởi cytochrome P450 một cách đáng kể:

+ Atorvastatin: dùng đồng thời atorvastatin (10mg/ngày) và azithromycin (500mg/ngày) không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của atorvastatin (dựa trên sự ức chế HMG CoA-reductase)

+ Carbamazepine: trong 1 nghiên cứu về tương tác dược động học ở tình nguyện viên khỏe mạnh, đã cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể nào đến nồng độ carbamazepine hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của carbamazepine ở những bệnh nhân dùng đồng thời với azithromycin.

+ Cimetidine: trong nghiên cứu dược động học điều tra những ảnh hưởng của một liều đơn cimetidine, được cho 2 giờ trước khi dùng azithromycin, lên dược động học của azithromycin, không có sự thay đổi về dược động học của azithromycin được quan sát thấy

+ Những thuốc chống đông máu đường uống loại coumarin: trong một nghiên cứu về tương tác dược động học, azithromycin không làm thay đổi tác dụng chống đông của warfarin liều đơn 15mg dùng cho các tình nguyện viên khỏe mạnh. Đã có báo cáo sau khi lưu hành về sự chống đông máu mạnh sau khi sử dụng đồng thời azithromycin và những thuốc chống đông đường uống loại coumarin. Mặc dù mối quan hệ hệ quả không được thiết lập, cân nhắc nên được đưa ra cho việc theo dõi thường xuyên thời gian prothrombin khi azithromycin được sử dụng ở những bệnh nhân nhận những thuốc chống đông đường uống loại coumarin.

+ Ciclosporin: trong một nghiên cứu dược động học với các tình nguyện viên khỏe mạnh dùng azithromycin liều uống 500mg/ngày, trong 3 ngày và sau đó uống ciclosporin liều uống duy nhất 10mg/kg cân nặng, các kết quả Cmax và AUC0-5 của ciclosporin tăng lên đáng kể (24% và 21% theo thứ tự), tuy nhiên không có sự thay đổi đáng kể được nhìn thấy ở AUC0- vô cùng . Do đó, nên thận trọng trước khi quyết định dùng đồng thời các loại thuốc này. Nếu cần phải dùng đồng thời các loại thuốc này, cần theo dõi lượng ciclosporin và điều chỉnh liều lượng cho phù hơpk

+ Efavirenz: dùng đồng thời liều duy nhất 600mg azithromycin với 400mg efavirenz mỗi ngày, trong 7 ngày thì không gây ra bất kì sự tương tác đáng kể nào về dược động học

+ Fluconazole: liều duy nhất 1200mg azithromycin không làm thay đổi dược động học của fluconazole liều duy nhất 800mg khi dùng đồng thời. Tổng diện tích dưới đường cong và thời gian bán thải của azithromycin không thay đổi khi dùng đồng thời với fluconazole, tuy nhiên đã quan sát thấy có sự giảm đáng kể về mặt lâm sàng của Cmax (18%) của azithromycin

+ Indinavir: dùng đồng thời liều duy nhất 1200mg azithromycin với indinavir liều 800mg, 3 lần/ngày, trong 5 ngày không có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của indinavir

+ Methylprednisolone: trong một nghiên cứu tương tác dược động học ở tình nguyện viên khỏe mạnh cho thấy azithromycin không có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của methylprednisolone

+ Midazolam: ở tình nguyện viên khỏe mạnh, dùng đồng thời azithromycin liều 500mg/ngày trong 3 ngày không gây sự thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng trong dược động học và dược lực học của liều duy nhất midazolam 15mg

+ Nelfinavir: dùng đồng thời azithromycin (1200mg) và nelfinavir ở trạng thái ổn định (750mg, 3 lần/ngày) làm tăng nồng độ azithromycin. Nhưng không thấy có tác dụng phụ đáng kể về mặt lâm sàng nào nên không cần điều chỉnh liều

+ Rifabutin: Dùng đồng thời azithromycin và rifabutin không làm thay đổi nồng độ của hai thuốc trong huyết thanh. Giảm bạch cầu trung tính được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng đồng thời rifabutin và azithromycin. Dù giảm bạch cầu trung tính đi cùng với việc dùng rifabutin, nhưng mối quan hệ hệ quả của việc kết hợp với azithromycin vẫn chưa được xác định (xem mục tác dụng không mong muốn)

+ Sildenafil: ở tình nguyện viên nam giới khỏe mạnh, không có bằng chứng về ảnh hưởng của azithromycin (500mg/ngày trong 3 ngày) trên AUC và Cmax của sildenafil hoặc chất chuyển hóa chính của nó trong tuần hoàn 

+ Terfenadine: nghiên cứu dược động học cho thấy không có bằng chứng về sự tương tác giữa azithromycin và terfenadine. Đã có những trường hợp hiếm được báo cáo, khả năng của tương tác này không thể bị loại trừ hoàn toàn, tuy nhiên, không có bằng chứng cụ thể nào cho thấy tương tác đã xảy ra 

+ Theophylline : không có bằng chứng của tương tác dược động học đáng kể về lâm sàng khi dùng đồng thời azithromycin và theophylline cho các tình nguyện viên khỏe mạnh

+ Triazolam : ở 14 tình nguyện viên khỏe mạnh, dùng đồng thời azithromycin liều 500mg vào ngày thứ nhất và 250mg vào ngày thứ 2 với triazolam liều 0,125mg trong ngày thứ 2 không thấy có ảnh hưởng đáng kể trên bất kì biến số dược động học nào của triazolam khi so với triazolam và giả dược

+ Trimethoprim/sulfamethoxazole: dùng đồng thời Trimethoprim/sulfamethoxazole DS (hàm lượng 160mg/800mg) trong 7 ngày với azithromycin liều 1200mg vào ngày thứ 7, không thấy có ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ đỉnh, tổng diện tích dưới đường cong hay lượng bài tiết qua nước tiểu của cả trimethoprim/sulfamethoxazole. Nồng độ azithromycin trong huyết thanh tương tự như đã thấy trong những nghiên cứu khác 

4.2 Tương kỵ của thuốc:

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác

5. Chống chỉ định:

Bệnh nhân mẫn cảm với azithromycin, erythromycin, bất kỳ kháng sinh nào thuộc nhóm macrolide, ketolide, hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc

6. Đặc tính dược lý

6.1 Đặc tính dược lực học:

- Nhóm dược lý: thuốc kháng sinh toàn thân

- Mã ATC: J01FA10

- Cơ chế hoạt động: azithromycin là một kháng sinh macrolide, thuộc nhóm azalide. Phân tử này được tạo ra bằng cách thêm một nguyên tử nito vào vòng lacton của erythromycin A. Tên hóa học của azithromycin là 9-deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-hormoerythromycin A. Trọng lượng phân tử 749,0 Cơ chế tác dụng của azithromycin dựa trên sự ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách gắn vào các cấu trúc của tiểu đơn vị ribosome 50S và ức chế sự di chuyển của peptide

- Cơ chế kháng thuốc:

+ Sự đề kháng của vi khuẩn đối với azithromycin có thể tự nhiên hay mắc phải. Vi khuẩn đề kháng thuốc theo 3 cơ chế chính: thay đổi điểm đích của kháng sinh, thay đổi trong vận chuyển thuốc kháng sinh và làm biến đổi kháng sinh

+ Azithromycin kháng chéo với chủng gram dương đề kháng với erythromycin. Sự giảm nhạy cảm theo thời gian với macrolide đã được ghi nhận đặc biệt ở Streptococcus pneumoniae và Staphylococcus aureus. Tương tự, sự giảm nhạy cảm đã được thấy ở Streptococcus viridans và Streptococcus agalactiae (nhóm B), các streptococcus kháng macrolide và lincosamide khác

- Tính nhạy cảm: tỷ lệ của khả năng kháng thuốc do mắc phải các chủng vi khuẩn được lựa chọn có thể khác nhau về mặt địa lý và thời gian nên cần có thông tin về việc kháng thuốc tại địa phương, đặc biệt là khi điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng. Khi cần thiết, chuyên gia tư vấn phải tìm được tỷ lệ kháng thuốc tại địa phương, ít nhất là với một số loại bệnh nhiễm khuẩn còn đang nghi ngờ

6.2 Đặc tính dược động học:

- Hấp thu: sau khi uống, sinh khả dụng của azithromycin khoảng 37%, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được khoảng 2-3 giờ

- Phân bố:

+ Sau khi uống,azithromycin được phân bố rộng khắp cơ thể. Các nghiên cứu dược động học đã cho thấy rằng nồng độ azithromycin ở mô cao hơn đáng kể (lên đến 50 lần) so với nồng độ trong huyết tương. Điều này cho thấy, thuốc liên kết mạnh với các mô

+ Gắn kết với protein huyết thanh tùy thuộc vào nồng độ azithromycin trong huyết tương, và dao động từ 12% ở nồng độ 0,5μg/ml đến 52% ở nồng độ 0,05μg/ml huyết thanh. Ở trạng thái ổn định, thể tích phân bố khoảng 31,1 lít/kg

- Thải trừ:

+ Thời gian bán thải của thuốc khỏi các mô là từ 2-4 ngày

+ Khoảng 12% liều tiêm tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiểu ở dạng không đổi trong khoảng 3 ngày. Azithromycin ở dạng không đổi được tìm thấy ở mật với nồng độ rất cao. Cũng ở trong mật, 10 chất chuyển hóa được tìm thấy do sự N- và O-demethyl hóa, hydroxy hóa desosamine và vòng aglycone, và bởi sự phân chia liên hợp cladinose. So sánh kết quả giữa phương pháp sắc ký lỏng và phân tích vi sinh cho thấy chất chuyển hóa của azithromycin không có tác dụng vi sinh

+ Trong các nghiên cứu thực hiện trên động vật, nồng độ cao azithromycin được tìm thấy trong thực bào. Nồng độ azithromycin được phóng thích khi có sự thực bào chủ động cao hơn so với sự thực bào không được kích thích. Trong các mẫu động vật thí nghiệm cho thấy nồng độ azithromycin cao tại các vị trí nhiễm khuẩn

7. Tác dụng không mong muốn (ADR):

AZIPHAR được dung nạp tốt với tỉ lệ tác dụng không mong muốn thấp. Các tác dụng không mong muốn có liên quan đến azithromycin được xác định thông qua thử nghiệm lâm sàng và trong quá trình lưu hành thuốc được liệt kê như dưới đây

- Rất thường gặp: (1/10<=ADR) tiêu hóa ( tiêu chảy, đau vùng bụng, buồn nôn, đầy hơi)

- Thường gặp (1/100<ADR<1/10):

+ Chuyển hóa và dinh dưỡng: chán ăn

+ Hệ thần kinh: chóng mặt, nhức đầu, dị cảm, loạn vị giác

+ Thị giác: giảm thị lực

+ Thính giác: điếc

+ Tiêu hóa: nôn, khó tiêu

+ Da và các mô dưới da: ngứa và phát ban

+ Cơ xương khớp và mô liên kết: đau khớp

+ Toàn thân: mệt mỏi

+ Khác: giảm toàn bộ tế bào lympho, tăng toàn bộ bạch cầu ái toan, giảm bicarbonate trong máu

- Ít gặp (1/1000=< ADR =< 1/100)

+ Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng: nhiễm nấm candida, nhiễm nấm candida miệng, viêm âm đạo

+ Máu và hệ bạch huyết: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính

+ Hệ miễn dịch: phù mạch, quá mẫn

+ Tâm thần: căng thẳng

+ Hệ thần kinh: giảm cảm giác, buồn ngủ, mất ngủ

+ Thính giác: giảm sức nghe, ù tai

+ Tim: đánh trống ngực

+ Tiêu hóa: viêm dạ dày, táo bón

+ Gan - mật: viêm gan

+ Da và mô dưới da: hội chứng stevens-johnson, phản ứng nhạy cảm ánh sáng, nổi mề đay

+ Toàn thân: Đau ngực, phù, khó ở, suy nhược.

+ Khác: tăng aspatate amonitransferase, tăng alanine aminotransferase, tăng bilirubin trong máu, tăng ure máu, tăng creatinine máu, rối loạn kali máu

- Hiếm gặp:(1/10000<= ADR <= 1/1000)

+ Tâm thần: tâm trạng bối rối lo ấu

+ Thính giác: trạng thái chóng mặt mất thăng bằng

+ Gan - mật: bất thường chức năng gan

+ Da và mô dưới da: hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP)

- Rất hiếm gặp (ADR<1/10000): da và mô dưới da ( ban do thuốc với tăng bạch cầu ưa eosin và những triệu chứng toàn thân (DRESS))

- Tần suất chưa biết:

+ Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: viêm đại tràng giả mạc

+ Máu và hệ bạch huyết: giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết

+ Hệ miễn dịch: phản ứng phản vệ

+ Tâm thần: hung hăng, lo lắng

+ Hệ thần kinh: ngất một thời gian ngắn, co giật, ngồi không yên, mất khứu giác, mất vị giác, rối loạn khứu giác, nhược cơ

+ Tim: xoắn đỉnh, loạn nhịp tim bao gồm cả nhịp thất nhanh

+ Mạch máu: hạ huyết áp

+ Tiêu hóa: viêm tụy, lưới đổi màu

+ Gan - mật: suy gan (hiếm khi tử vong), bùng phát viêm gan, hoại tử gan, vàng da ứ mật

+ Da và mô dưới da: hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), hồng ban đa dạng

+ Thận và tiết niệu: suy thận cấp, viêm thận kẽ

+ Khác: khoảng QT kéo dài trên điện tâm đồ

- Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc