MONTELUKAST NORMON 4 mg GRANULES

Để xa tầm tay trẻ em

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

1. THÀNH PHẦN CÔNG THỨC THUỐC

Mỗi gói cốm uống có chứa:

Thành phần hoạt chất: Montelukast (dưới dạng muối Natri)..4 mg

Thành phần tá dược: Mannitol, Hypromellose, Magnesium stearate...vừa đủ

2. DẠNG BÀO CHẾ

Thuốc cốm uống.

Mô tả: Cốm màu trắng hoặc gần như trắng

3. CHỈ ĐỊNH.

- MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES được chỉ định trong điều trị hen suyễn như là liệu pháp bổ sung ở những bệnh nhân từ 6 tháng đến 5 tuổi bị hen suyễn từ nhẹ đến trung bình, không được kiểm soát tốt bằng các thuốc corticosteroid tác dụng ngắn dạng hít và các thuốc B- agonist “cần thiết” tác dụng ngắn.

- MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES cũng có thể là lựa chọn điều trị thay thế cho các thuốc corticosteroid liều thấp cho bệnh nhân từ 2 đến 5 tuổi bị hen suyễn nhẹ dai dẳng, không có tiền sử hen suyễn nặng cần dùng corticosteroid đường uống, và được chứng minh rằng những bệnh nhân này không có khả năng sử dụng corticoid dạng hít (xem phần Cách dùng, Liều dùng).

 - MONTELUKAST NORMON 4 MG GRANULES cũng được chỉ định trong dự phòng hen suyễn từ 2 tuổi trở lên, trong đó chủ yếu là co thắt phế quản do tập thể dục gây ra.

4. CÁCH DÙNG, LIỀU DÙNG

Liều dùng

MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES được sử dụng cho trẻ dưới sự giám sát của người lớn. Liều dùng cho trẻ em 6 tháng đến 5 tuổi là một gói 4mg dạng hạt mỗi ngày, uống vào buổi tối. Không cần thiết hiệu chỉnh liều trong nhóm tuổi này. Dữ liệu hiệu quả từ các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em 6 tháng đến 2 tuổi bị hen suyễn kéo dài đang còn hạn chế. Bệnh nhân nên được đánh giá sau 2 đến 4 tuần sử dụng đối với việc đáp ứng với liều điều trị montelukast. Nên ngừng điều trị nếu không có đáp ứng. 

MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES dạng hạt không được khuyến cáo cho bệnh nhân dưới 6 tháng tuổi.

Cách dùng

MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES có thể được uống trực tiếp hoặc trộn với một thìa thức ăn mềm lạnh hoặc ở nhiệt độ phòng (ví dụ: táo, kem, cà rốt và cơm). Sau khi mở gói, phải sử dụng thuốc ngay lập tức (trong vòng 15 phút). Nếu trộn thuốc với thức ăn, không được giữ  lại để sử dụng cho lần sau. MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES không được hòa tan trong chất lỏng để uống. Tuy nhiên, có thể uống nước sau khi đã dùng thuốc.

MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES có thể được uống mà không phụ thuộc vào bữa ǎn.

Khuyến cáo chung: Hiệu lực điều trị của MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES đối với các thông số kiểm soát hen suyễn sẽ đạt trong vòng một ngày. Bệnh nhân nên được khuyên tiếp tục dùng MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES ngay cả khi cơn hen đã được kiểm soát, cũng như trong các thời kỳ bị hen nặng hơn.

Không cần điều chỉnh liều lượng cho bệnh nhân suy thận, hoặc suy gan nhẹ đến trung bình. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng. Liều lượng là như nhau cho cả bệnh nhân nam và nữ. MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES được dùng như là một lựa chọn điều trị thay thế cho corticosteroid dạng hít liều thấp cho bệnh nhân hen suyễn nhẹ, kéo dài:

Montelukast không được khuyến cáo dùng đơn trị liệu ở bệnh nhân hen suyễn mức độ vừa, dai dẳng. Việc sử dụng montelukast như một lựa chọn điều trị thay thế cho các thuốc corticosteroid liều thấp ở trẻ em từ 2 đến 5 tuổi bị hen suyễn nhẹ, dai dẳng chỉ nên được xem xét cho những bệnh nhân không có tiền sử hen suyễn nặng cần dùng corticosteroid đường uống và đã chứng minh rằng không có khả năng sử dụng corticoid dạng hít. Bệnh hen suyễn nhẹ dai dẳng được định nghĩa là triệu chứng hen suyễn nhiều hơn một lần một tuần nhưng ít hơn một lần một ngày, triệu chứng ban đêm nhiều hơn hai lần một tháng nhưng ít hơn một lần một tuần, chức năng phổi bình thường giữa các đợt. Nếu không đạt được sự kiểm soát thỏa đáng của bệnh hen suyễn (thường là trong vòng một tháng), cần phải đánh giá sự cần thiết điều trị bằng các thuốc kháng viêm bổ sung hoặc phương pháp điều trị khác dựa trên các bước hệ thống để điều trị hen suyễn. Bệnh nhân nên được đánh giá định kỳ về kiểm soát hen suyễn của họ.

MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES trong điều trị dự phòng hen suyễn cho bệnh nhân từ 2 đến 5 tuổi, trong đó thành phần chủ yếu là co thắt phế quản do tập thể dục:

Ở những bệnh nhân từ 2 đến 5 tuổi, co thắt phế quản do tập thể dục gây ra có thể là biểu hiện chủ yếu của hen suyễn dai dẳng đòi hỏi phải điều trị bằng corticosteroid dạng hít. Bệnh nhân nên được đánh giá sau 2 đến 4 tuần điều trị bằng montelukast. Nếu không đạt được đáp ứng đầy đủ, cần xem xét một liệu pháp bổ sung hoặc liệu pháp khác.

Điều trị bằng MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES liên quan đến các phương pháp điều trị khác cho bệnh hen suyễn.

Khi điều trị bằng MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES được sử dụng như là liệu pháp bổ sung cho corticosteroid dạng hít. Không nên thay thế đột ngột corticosteroid dạng hít bằng Montelukast (xem phần Cảnh báo và Thận trọng khi dùng thuốc).

5. CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của sản phẩm.

6. CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

Chẩn đoán hen suyễn dai dẳng ở trẻ nhỏ (6 tháng – 2 tuổi) nên được xác định bởi bác sĩ nhi khoa hoặc bác sĩ chuyên khoa phổi.

Bệnh nhân nên được khuyên không sử dụng montelukast đường uống để điều trị các cơn hen suyễn cấp tính và người bệnh cần được dặn dò giữ các thuốc cấp cứu. thông thường của họ cho mục đích này. Nếu có cơn hen cấp tính, nên sử dụng thuốc chủ vận beta hít tác dụng ngắn. Bệnh nhân nên tìm lời khuyên của bác sĩ càng sớm càng tốt nếu họ cần phải hít nhiều thuốc chủ vận tác động ngắn hơn bình thường.

Không nên thay thế đột ngột Montelukast cho corticoid dạng hít hoặc đường uống.

Không có dữ liệu chứng minh rằng corticosteroid đường uống có thể giảm liều khi dùng montelukast đồng thời.

Trong trường hợp hiếm gặp, bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống hen suyễn bao gồm montelukast có thể tăng bạch cầu ái toan toàn thân, đôi khi biểu hiện các đặc điểm lâm sàng của viêm mạch phù hợp với hội chứng Churg-Strauss, một tình trạng thường được điều trị bằng corticosteroid toàn thân. Những trường hợp này thì thường, nhưng không phải luôn luôn có liên quan tới sự giảm hoặc ngừng liệu pháp corticosteroid. Không thể bị loại trừ cũng như không được thiết lập khả năng các chất đối kháng thụ thể leukotriene có thể liên quan đến sự xuất hiện của hội chứng Churg-Strauss. Các bác sĩ nên thận trọng với bạch cầu ưa eosin, phát ban vận mạch, làm nặng thêm các triệu chứng phổi xấu, biến chứng tim và/ hoặc bệnh thần kinh biểu hiện ở bệnh nhân của họ. Bệnh nhân tiến triển các triệu chứng này nên được đánh giá lại và phát đồ điều trị của họ được đánh giá. Điều trị bằng montelukast không làm thay đổi nhu cầu của bệnh nhân bị hen suyễn nhạy cảm với aspirin để tránh dùng aspirin và các loại thuốc chống viêm không steroid khác.

7. SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thai:

Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra các tác động có hại đối với tác động lên thai kỳ hoặc sự phát triển của phôi thai/ thai nhi.

Dữ liệu hạn chế từ cơ sở dữ liệu về thai kỳ có sẵn không cho thấy mối quan hệ nhân quả giữa montelukast và dị tật (tức là khuyết tật chi) mà hiếm khi được báo cáo trong quá trình lưu hành thuốc trên toàn thế giới.

MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES có thể được sử dụng trong khi mang thai chỉ khi được coi là thiết yếu.

Phụ nữ cho con bú:

Các nghiên cứu ở chuột đã chỉ ra rằng montelukast được bài tiết trong sữa (xem phần Dữ liệu tiền lâm sàng). Ở người, chưa biết montelukast có bài tiết trong sữa mẹ hay không.

MONTELUKAST NORMON 4MG GRANULES chỉ có thể được sử dụng ở những bà mẹ cho con bú nếu được coi là thiết yếu.

8. ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

MONTELUKAST NORMON 4mg GRANULES không ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Tuy nhiên, trong những trường hợp rất hiếm, có báo cáo cá nhân gây buồn ngủ hoặc chóng mặt.

9. TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Có thể dùng Montelukast với các thuốc thường dùng khác trong dự phòng và điều trị hen suyễn mãn tính. Trong các nghiên cứu về tương tác thuốc, liều được khuyến cáo trong điều trị của montelukast không có ảnh hưởng đáng kể tới thông số dược động học của các thuốc sau: theophylin, prednisone, prednisolone, thuốc tránh thai đường uống (ethinyl estradiol/ norethindrone 35/1), terfenadine, digoxin và warfarin.

Diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương (AUC) của montelukast giảm khoảng 40% ở người cùng dùng phenobarbital. Vì montelukast được chuyển hóa bởi CYP 3A4, 2C8 và 2C9, nên thận trọng, đặc biệt ở trẻ em, khi montelukast dược dùng chung với các chất cảm ứng CYP 3A4, 2C8 và 2C9 như phenytoin, phenobarbital và rifampicin.

Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng montelukast là một chất ức chế mạnh CYP 2C8. Tuy nhiên, dữ liệu từ các nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc liên quan đến montelukast và rosiglitazone (chất nền đại diện cho sản phẩm được chuyển hóa chủ yếu bởi 2C8) đã chứng minh rằng montelukast không ức chế CYP 2C8 in vivo. Do đó, montelukast không làm thay đổi quá trình chuyển hóa của các được chuyển hóa chủ yếu qua enzym này (ví dụ: paclitaxel, rosiglitazone và repaglinide).

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng montelukast là chất ức chế mạnh của CYP 2C8. Tuy nhiên, dữ liệu từ một nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc liên quan đến montelukast và gemfibrozil (một chất nền đại diện thăm dò của các thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP 2C8), đã chứng minh rằng montelukast không ức chế CYP 2C8 in vivo. Do đó, montelukast được dự kiến không làm thay đổi đáng kể quá trình chuyển hóa các thuốc được chuyển hóa bởi enzym này (ví dụ, paclitaxel, rosiglitazone và repaglinide).

Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng montelukast là chất nền của CYP 2C8, và ở một mức độ ít quan trọng hơn là 2C9 và 3C4. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc liên quan đến montelukast và gemfibrozil (một chất ức chế cả CYP 2C8 và 2C9), gemfibrozil làm tăng tiếp xúc hệ thống của montelukast gấp 4,4 lần. Không cần điều chỉnh liều lượng thường quy của montelukast khi dùng đồng thời với gemfibrozil hoặc các chất ức chế mạnh khác của CYP 2C8, nhưng bác sĩ nên biết khả năng phản ứng bất lợi.

Dựa trên dữ liệu in vitro, không dự đoán được các tương tác thuốc quan trọng về lâm sàng với các chất ức chế CYP 2C8 ít mạnh hơn (ví dụ, trimethoprim). Sử dụng đồng thời montelukast với itraconazol, một chất ức chế mạnh CYP 3A4, dẫn đến sự gia tăng không đáng kể sự tiếp xúc hệ thống của

montelukast.

10. QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Trong các nghiên cứu hen suyễn mãn tính, montelukast được dùng liều tối đa 200mg/ ngày cho bệnh nhân trong các nghiên cứu ngắn hạn, lên tới 900 mg/ ngày cho bệnh nhân trong khoảng một tuần mà không có kinh nghiệm bất lợi quan trọng về mặt lâm sàng.

Đã có báo cáo về quá liều cấp tính trong kinh nghiệm sau tiếp thị và nghiên cứu lâm sàng với montelukast. Chúng bao gồm các báo cáo ở người lớn và trẻ em với liều cao tới 1000 mg (khoảng 61 mg/ kg ở trẻ 42 tháng tuổi). Các kết quả lâm sàng và phòng thí nghiệm quan sát thấy phù hợp với hồ sơ an toàn ở người lớn và bệnh nhi. Không có kinh nghiệm bất lợi trong phần lớn các báo cáo quá liều. Những trải nghiệm bất lợi xảy ra thường xuyên nhất là phù hợp với hồ sơ an toàn của montelukast và bao gồm đau bụng, buồn ngủ, khát nước, nhức đầu, ói mửa và tăng động lực tâm thần.

Người ta không biết liệu montelukast có thể quay số bằng cách thẩm phân phúc mạc hay huyết thanh.

11. ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

Mã ATC: R03D C03

Nhóm dược lý: Các thuốc tác động lên toàn cơ thể khác trong bệnh tắc nghẽn đường hô hấp, thuốc đối kháng thụ thể Leukotrien.

Cơ chế tác dụng:

Các cysteinyl leukotriene (LCT4, LTD4, LTE4) là những eicosanoid có tiềm năng gây viêm mạnh được giải phóng từ nhiều loại tế bào, bao gồm các tế bào mast và bạch cầu ái toan. Những chất trung gian tiền hen quan trọng này liên kết với các thụ thể cysteinyl leukotriene (CysLT) được tìm thấy trong đường hô hấp của con người gây ra các hoạt động hô hấp, bao gồm co thắt phế quản, tiết dịch nhày, tính thấm mao mạch và thu hút bạch cầu ái toan.

Montelukast dạng hợp chất hoạt động dùng đường uống, gắn kết có ái lực cao và chọn lọc với các thụ thể CysLT1. Trong các nghiên cứu lâm sàng, montelukast ức chế co thắt phế quản do hít LTD4 ở liều thấp dưới 5 mg. Giãn phế quản được quan sát thấy trong vòng 2 giờ sau khi uống. Hiệu ứng giãn phế quản gây ra bởi chất chủ vận B hiệp đồng với montelukast. Điều trị bằng montelukast ức chế cả co thắt phế quản nhanh và chậm do phản ứng kháng nguyên (antigen challenge). So với giả dược, montelukast làm giảm bạch cầu ái toan ở máu ngoại biên trên bệnh nhân người lớn và trẻ em. Trong một nghiên cứu riêng biệt, điều trị bằng montelukast làm giảm đáng kể bạch cầu ái toan trong đường hô hấp (được đo bằng đờm). Ở người lớn và trẻ em từ 2 đến 14 tuổi, montelukast, so với giả dược, giảm bạch cầu ái toan trong máu ngoại biên đồng thời cải thiện kiểm soát hen suyễn lâm sàng. Trong các nghiên cứu ở người lớn, so với giả dược, Montelukast 10 mg mỗi ngày 1 lần đã chứng minh những cải thiện đáng kể FEV1 buổi sáng (thay đổi 10,4% so với 2,7% tính từ đường nền), lưu lượng thở đỉnh vào buổi sáng (PEFR) (thay đổi 24.5 L/phút so với 3.3 L/phút tính từ đường nền), và giảm đáng kể nhu cầu chủ vận B tổng cộng (thay đổi -26.1% so với -4.6% tính từ đường nền). Cải thiện số điểm triệu chứng hen suyễn ban ngày và ban đêm của bệnh nhân được báo cáo tốt hơn đáng kể so với giả dược.

Các nghiên cứu ở người trưởng thành đã chứng minh có thể phối hợp montelukast để tăng hiệu quả lâm sàng của corticosteroid hít (% thay đổi tính từ đường nền của beclometasone hít cùng với montelukast so với beclometasone, tương ứng với FEV1 : 5,43% so với 1,04%, sử dụng chủ vận B: -8,70% so với 2,64%). So với beclometasone hít (200 kg hai lần mỗi ngày với thiết bị đệm), montelukast cho thấy đáp ứng ban đầu nhanh hơn, mặc dù trong nghiên cứu 12 tuần, beclometasone cho hiệu quả điều trị trung bình cao hơn (% thay đổi tính từ đường cơ sở của montelukast so với beclometasone, tương ứng FEV1 : 7,49% so với 13,3%, sử dụng chủ vận B: -28,28% so với -43,89%).

Tuy nhiên, so với beclometasone, tỷ lệ cao bệnh nhân được điều trị bằng montelukast cho đáp ứng lâm sàng tương tự (ví dụ, 50% bệnh nhân được điều trị bằng beclometasone sự cải thiện FEV1 đạt được khoảng 11% hoặc hơn trên đường nền trong khi khoảng 42% bệnh nhân được điều trị bằng montelukast đạt được cùng một đáp ứng).

Trong một nghiên cứu kéo dài 8 tuần ở trẻ em từ 6 đến 14 tuổi, montelukast 5 mg mỗi ngày một lần, so với giả dược, cải thiện đáng kể chức năng hô hấp (thay đổi FEV1 8,71% so với 4,16% tính từ đường nền; PEFR buổi sáng thay đổi 27,9 L/ min so với 17,8 L/ min tính từ đường nền) và giảm sử dụng chủ vận ß “thiết yếu” (thay đổi -11,7% so với +8,2% tính từ đường nền).

Trong một nghiên cứu 12 tháng so sánh hiệu quả của montelukast với fluticason hít trong kiểm soát hen suyễn ở trẻ em từ 6 đến 14 tuổi với hen suyễn dai dẳng nhẹ, montelukast không thua kémfluticasone trong việc tăng tỷ lệ of asthma rescue-free days (RFDs), chỉ tiêu chính. Tính trung bình trong thời gian điều trị 12 tháng, tỷ lệ của RFDs tăng từ 61,6 đến 84,0 ở nhóm bệnh dùng montelukast và từ 60,9 đến 86,7 ở nhóm dùng fluticason. Sự khác biệt giữa các nhóm trong LS có ý nghĩa trong sự gia tăng tỷ lệ RFDs có ý nghĩa thống kê (-2,8 với 95% CL của -4,7; -0,9), nhưng không ngoài giới hạn được xác định là không thua kém về mặt lâm sàng. Cả montelukast và fluticason đều cải thiện kiểm soát hen suyễn trên các biến số thứ cấp được đánh giá trong thời gian điều trị 12tháng.

FEV1 tăng từ 1,83L lên 2,09L trong nhóm sử dụng montelukast và từ 1,85L lên 2,14L trogn nhóm sử dụng fluticason. Sự khác biệt giữa các nhóm trong phương pháp bình phương cực tiểu là mức tăng trong FEV1 là -0,021 với độ tin cậy CI 95% trong khoảng -0,06;0,02. Mức tăng trung bình từ đường nền trong % dự đoán FEV1 là 0,6% ở nhóm điều trị montelukast và 2,7% ở nhóm điều trị với fluticason. Sự khác biệt trong phương pháp LS mean có nghĩa là sự thay đổi so với đường cơ sở trong % dự đoán FEV1 là đáng kể: -2,2% với khoảng tin cậy CI95% trong khoảng giá trị -3,6; -0,7.

Tỷ lệ phần trăm ngày sử dụng chủ vận beta giảm từ 38,0 xuống 15,4 trong nhóm montelukast và từ 38,5 xuống 12,8 trong nhóm fluticason. Sự khác biệt giữa các nhóm trong LS mean là tỷ lệ phần trăm số ngày sử dụng chủ vận beta là đáng kể: 2,7 với khoảng tin cậy CI 95% trong khoảng giá trị 0,9; 4,5.

Tỷ lệ bệnh nhân bị hen suyễn (cơn hen được xác định là giai đoạn hen suyễn nặng hơn cần điều trị bằng steroid đường uống, đến khám tại phòng mạch của bác sĩ, cấp cứu hoặc nhập viện) là 32,3 trong nhóm montelukast và 32,2 trong nhóm montelukast và 25,6 trong nhóm fluticason; tỷ lệ cược (khoảng tin cậy CI 95%) là đáng kể: bằng 1,38 (1,04; 1,84).

Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng corticosteroid toàn thân (chủ yếu là uống) trong thời gian nghiên cứu là 17,8% ở nhóm montelukast và 10,5% ở nhóm fluticason. Sự khác biệt giữa các nhóm trong phương pháp LS mean là đáng kể: 7,3% với khoảng tin cậy 95% trong khoảng giá trị (2,9; 11,7) Trong 1 nghiên cứu kiểm soát bằng giả dược kéo dài 12 tuần ở trẻ em từ 2 đến 5 tuổi, montelukast 4 mg mỗi ngày 1 lần cải thiện các thông số kiểm soát hen huyễn so với giả dược không kể điều trị đồng thời (corticosteroids hít hoặc cromoglycate natri hít). Sáu mươi phần trăm bệnh nhân không có bất kỳ liệu pháp kiểm soát nào khác. Montelukast cải thiện các triệu chứng ban ngày (bao gồm ho, thở khò khè, khó thở và giới hạn hoạt động) và các triệu chứng ban đêm so với giả dược. Montelukast cũng làm giảm việc sử dụng chủ vận ß “thiết yếu” và corticosteroid cấp cứu cho tình trạng hen suyễn nặng hơn khi so với giả dược. Bệnh nhân dùng montelukast có nhiều ngày không bị hen suyễn hơn so với bệnh nhân dùng giả dược. Hiệu quả điều trị đạt được sau liều đầu tiên.

Trong 1 nghiên cứu kiểm soát bằng giả dược kéo dài 12 tháng ở trẻ em từ 2 đến 5 tuổi bị hen suyễn nhẹ và các đợt kịch phát, montelukast 4 mg mỗi ngày một lần đã giảm đáng kể (p≤0.001) tỷ lệ hàng năm của đợt bùng phát hen suyễn (EE) so với giả dược (tương ứng 1,60 EE so với 2,34 EE), EE được định nghĩa là ≥ 3 ngày liên tiếp với các triệu chứng ban ngày cần sử dụng chủ vận B, hoặc corticosteroid (uống hoặc hít) hoặc nhập viện vì hen suyễn]. Tỷ lệ phần trăm giảm mỗi năm tỷ lệ EE là 31,9%, với độ tin cậy 95% trong khoảng 16,9; 44,1.

Trong một nghiên cứu kiểm soát bằng giả dược ở trẻ em 6 tháng đến 5 tuổi có hen suyễn gián đoạn nhưng không dai dẳng, điều trị bằng montelukast được thực hiện trong 12 tháng, cả phác đồ 4 mg mỗi ngày 1 lần và một kỳ 12 ngày, mỗi đợt điều trị được bắt đầu khi có một loạt các triệu chứng không liên tục bắt đầu. Không có sự khác biệt đáng kể được quan sát giữa những bệnh nhân được điều trị bằng montelukast 4 mg hoặc giả dược về số cơn hen cực phát trong một đợt hen suyễn, được xác định là một cơn hen suyễn cần sử dụng các nguồn chăm sóc sức khỏe như phải tới phòng khám bác sĩ, phòng cấp cứu, hoặc bệnh viện không định trước; hoặc điều trị bằng corticosteroid đường uống, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.

Hiệu quả của montelukast được chứng minh ở trẻ em từ 6 tháng đến 2 tuổi bằng cách ngoại suy từ hiệu quả đã được chứng minh ở những bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên bị hen suyễn, và dựa trên dữ liệu được động học tương tự, cũng như giả định rằng quá trình điều trị bệnh, sinh lý bệnh và tác dụng của dược phẩm là tương tự nhau giữa các quần thể này.

Giảm đáng kể sự có thắt phế quản do vận động gây ra (EIB) đã được chứng minh trong một nghiên cứu kéo dài 12 tuần ở người lớn (giảm tối đa FEV1 22,33% so với 32,40% đối với giả dược, thời gian phục hồi không quá 5% FEV 144,33 phút so với 60,64 phút). Hiệu ứng này nhất quán trong suốt thời gian 12 tuần nghiên cứu. Giảm EIB cũng được chứng minh trong một nghiên cứu ngắn hạn ở bệnh nhi (giảm tối đa FEV1 18,27% so với 26,11%; thời gian hồi phục trong vòng 5% FEV1 17,76 phút so với 27,98 phút). Hiệu quả trong cả hai nghiên cứu cho thấy ở cuối khoảng thời gian dùng thuốc một lần mỗi ngày.

Ở những bệnh nhân hen suyễn nhạy cảm với aspirin dùng đồng thời corticoid hít và/ hoặc uống, điều trị bằng montelukast, so với giả dược, cải thiện đáng kể trong kiểm soát hen suyễn (FEV1 8,55% so với -1,74% thay đổi so với đường nền và giảm nhu cầu chủ vận B tổng cộng -27,78% so với 2,09% thay đổi so với đường nền).

Dữ liệu tiền lâm sàng

Trong các nghiên cứu độc tính trên động vật, các thay đổi nhỏ sinh hóa huyết thanh trong ALT, glucose, phốt pho và triglycerides được quan sát thấy thoáng qua trong tự nhiên. Các dấu hiệu của độc tính ở động vật đã tăng bài tiết nước bọt, các triệu chứng đường tiêu hóa, phân lòng và mất cân bằng ion. Những điều này xảy ra ở liều lượng cung cấp > gấp 17 lần phời nhiễm toàn thân nhìn thấy ở liều lượng lâm sàng. Ở khi, các tác dụng phụ xuất hiện ở liều từ 150 mg/kg/ngày (>232 lần phơi nhiễm toàn thân nhìn thấy ở liều lâm sàng). Trong các nghiên cứu trên động vật, montelukast không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hoặc hiệu suất sinh sản khi phơi nhiễm toàn thân vượt quá mức phơi nhiễm hệ thống lâm sảng hơn 24 lần. Sự giảm nhẹ trọng lượng cơ thể chó con được ghi nhận trong nghiên cứu sinh sản nữ ở chuột ở liều 200 mg/kg/ngày (gấp >69 lần phơi nhiễm hệ thống lâm sàng). Trong các nghiên cứu trên thỏ, tỷ lệ hóa thạch không đầy đủ cao hơn so với các động vật đối chứng đồng thời, được thấy ở mức phơi nhiễm toàn thân > 24 lần phơi nhiễm toàn thân lâm sàng được thấy ở liều lâm sàng. Không có bất thường ở chuột.

Montelukast đã được chứng minh là vượt qua hàng rào nhau thai và được bài tiết trong sữa mẹ của động vật.

Không có trường hợp tử vong nào xảy ra sau khi dùng một liều duy nhất của muối montelukast ở liều tới 5000 mg/kg ở chuột và chuột (15000 mg/m2 và 30.000 mg/m2 ở chuột và chuột), liều tối đa được thử nghiệm. Liều này tương đương với 25.000 lần liều người lớn hàng ngày được đề nghị (dựa trên trọng lượng bệnh nhân trưởng thành là 50kg).

Montelukast đã được xác định không phải là phototoxic ở chuột cho UVA, UVB hoặc quang phổ ánh sáng nhìn thấy ở liều lên đến 500 mg/kg/ngày > 200 lần dựa trên tiếp xúc toàn thân).

Montelukast không gây đột biến trong các thử nghiệm in vitro và in vivo cũng như không có khối u trong các loài gặm nhắm.

12. ĐẶC TÍNH ĐƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Montelukast được hấp thu nhanh sau khi uống. Đối với viên nén bao phim 10 mg, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (Cmax) đạt được 3 giờ (Tmax) sau uống đối với người lớn, uống thuốc lúc bụng đói. Sinh khả dụng trung bình khi dùng đường uống là 64%. Sinh khả dụng đường uống và Cmax không bị ảnh hưởng bởi bữa ăn tiêu chuẩn. An toàn và hiệu quả đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng, thử nghiệm trên viên nén bao phim 10 mg được thực hiện mà không tính đến thời điểm ăn uống.

Đối với viên nén nhai 5 mg, Cmax đạt được trong 2 giờ sau khi dùng ở người lớn uống lúc đói. Sinh khả dụng đường uống trung bình là 73% và giảm xuống 63% theo một bữa ăn tiêu chuẩn.

Sau khi dùng viên nén nhai 4 mg cho bệnh nhân nhi từ 2 đến 5 tuổi ở trạng thái nhịn ăn, Cmax đạt được từ 2 giờ sau khi uống. Cmax trung bình cao hơn 66% trong khi Cmin trung bình thấp hơn ở

người lớn sử dụng viên nén 10 mg.

Công thức dạng hạt 4 mg tương đương sinh học với viên nhai 4 mg khi dùng cho người lớn ở trạng thái bụng đói. Ở trẻ em 6 tháng đến 2 tuổi, Cmax đạt được 2 giờ sau khi dùng công thức dạng hạt 4 mg. Cmax lớn hơn gần 2 lần so với ở người lớn nhận được một viên 10 mg. Việc sử dụng đồng thời với táo hoặc một bữa ăn tiêu chuẩn giàu chất béo với công thức dạng hạt không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của montelukast như được xác định bởi AUC (1225,7 so với 1223,1 ng.hr/ml với và không có táo. 1191,8 so với 1148,5 ng.hr/ml có và không có bữa ăn tiêu chuẩn chất béo cao, tương ứng).

Phân bố

Montelukast gắn kết hơn 99% với protein huyết tương. Thể tích phân bố trong trạng thái ổn định của montelukast trung bình là 8-11 lít. Các nghiên cứu trên chuột với montelukast đánh dấu cho thấy thuốc rất ít phân bố qua hàng rào máu não. Ngoài ra, nồng độ của chất đánh dấu sau khi uống 24 giờ là tối thiểu trong tất cả các mô khác.

Chuyển hóa

Montelukast được chuyển hóa rất mạnh. Trong các nghiên cứu với liều điều trị, nồng độ trong huyết tương của các chất chuyển hóa của montelukast không tìm thấy được ở trạng thái ổn định ở người lớn và trẻ em.

Cytochrome P450 2C8 là enzym chính trong quá trình chuyển hóa của montelukast. Ngoài ra CYP 3A4 và 2C9 có thể có một đóng góp nhỏ, mặc dù itraconazol, một chất ức chế CYP 3A4, đã được chứng minh là không thay đổi các biến dược của montelukast ở những đối tượng khỏe mạnh nhận được 10 mg montelukast mỗi ngày. Dựa trên kết quả in vitro trong các microsome gan ở người, nồng độ trong huyết tương của montelukast không ức chế cytochrome P450 3A4, 2C9, 1A2, 246, 2C19 hoặc 2D6. Sự đóng góp của các chất chuyển hóa cho hiệu quả điều trị của montelukast là tối thiểu.

Thải trừ

Độ thanh thải trung bình của montelukast trong huyết tương là 45 ml/ phút ở người lớn khỏe mạnh. Sau khi uống montelukast đánh dấu, 86% chất đánh dấu đã được tìm thấy trong phân của tổng cộng 5 ngày và <0,2% thải qua nước tiểu. Cùng với ước tính sinh khả dụng của montelukast dùng đường uống cho thấy montelukast và các chất chuyển hóa của thuốc được thải gần như hoàn toàn qua mật.

Đặc điểm ở bệnh nhân. Không cần điều chỉnh liều cho người già hoặc suy gan nhẹ đến trung bình. Các nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận chưa được thực hiện. Bởi vì montelukast và các chất chuyển hóa của nó được loại bỏ bằng đường mật, nên không cần điều chỉnh liều là cần thiết ở bệnh nhân suy thận. Không có dữ liệu về dược động học của montelukast ở bệnh nhân suy gan nặng (điểm số Child-Pugh>9).

Với liều cao của montelukast (gấp 20 và 60 lần liều người lớn được khuyến nghị), sự giảm nồng độ theophylin trong huyết tương đã được ghi nhận. Tác dụng này không thấy ở liều khuyến cáo 10 mg mỗi ngày một lần

Trên các đối tượng đặc biệt

Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân lớn tuổi, bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Các nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận chưa được thực hiện. Bởi vì montelukast và các chất chuyển hóa của nó được thải trừ bởi các tuyến đường mật, không cần điều chỉnh liều là cần thiết ở bệnh nhân suy thận. Không có dữ liệu về dược động học của montelukast ở bệnh nhân suy gan nặng (điểm số Child-Pugh>9).

Với liều cao của montelukast (20 và 60 lần liều khuyến cáo ở người lớn), giảm nồng độ theophylline trong huyết tương đã được ghi nhận. Đáp ứng này không được thấy ở liều khuyến cáo 10 mg mỗi ngày một lần.

13. QUY CÁCH ĐÓNG GÓI

Hộp 28 gói thuốc cốm + tờ hướng dẫn sử dụng.

14. ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN, HẠN DÙNG, TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC

Bảo quản: Bảo quản thuốc trong bao bì gốc, tránh ánh sáng, tránh ẩm, nhiệt độ dưới 30°C. Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Tiêu chuẩn chất lượng: Tiêu chuẩn nhà sản xuất.

15. TÊN, ĐỊA CHỈ CỦA CƠ SỞ SẢN XUẤT THUỐC

LABORATORIOS NORMON, S.A.

Ronda de Valdecarrizo, 6-28760, Tres Cantos - (Madrid), Tây Ban Nha.