1. THÀNH PHẦN: Mỗi viên nén chứa CLOMEDIN 25 Tablets

Thành phần hoạt chất: Clozapine................25mg

Thành phần tá được: Lactose, povidone, microcrystallin cellulose, maize starch, sodium starch glycolate, magnesium stearate, talc.

2. CHỈ ĐỊNH

- Tâm thần phân liệt kháng trị.

Clozapine được chỉ định ở bệnh nhân tâm thần phân liệt kháng trị và ở bệnh nhân tâm thần phân liệt có phản ứng bất lợi thần kinh nghiêm trọng, không thể điều trị với các thuốc chống loạn thần khác, bao gồm cả thuốc chống loạn thần không điển hình. 

- Rối loạn tâm thần trong bệnh Parkinson

Clozapine cũng được chỉ định trong các rối loạn tâm thần xảy ra trong bệnh Parkinson, trong trường hợp điều trị chuẩn đã thất bại.

3. DƯỢC LỰC HỌC:

Thuốc an thần kinh nhóm benzodiazepine.

Cơ chế tác động: Clozapine đã được chứng minh là một chất chống loạn thần khác với thuốc chống loạn thần cổ điển.

Trong các thí nghiệm dược lý, hợp chất này không gây ra xúc tác hoặc ức chế hành vi nói lắp do apomorphin hoặc amphetamine gây ra. Nó chỉ có hoạt tính ngăn chặn thụ thể dopamine yếu ở các thụ thể D1, D2, D3 và D5, nhưng cho thấy hiệu lực cao đối với thụ thể D4

Tác dụng dược lực học: Clozapine có tác dụng chống alpha-adrenergic, kháng cholinergic, chống dị ứng và và tác dụng ức chế phản ứng kích thích. Người ta thấy rằng có các đặc tính chống trầm cảm,

4. DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thụ: Clozapine được hấp thu nhanh ở đường tiêu hoá khoảng 90 đến 95% và sự hấp thụ này không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng khoảng 50 đến 60% Phân phối: Ở điều kiện ổn định, dùng 2 lần mỗi ngày, nồng độ đỉnh xảy ra trung bình khoảng 2.1 giờ, thể tích phân phối 1.6l/kg, Clozapine gắn kết protein huyết tương khoảng 95%

Chuyển hóa: Clozapine gần như được chuyển hóa hoàn toàn trước khi bài tiết bởi CYP1A2 và CYP3A4, và ở một mức độ nào đó bởi CYP2C19 và CYP2D6. Trong số các chất chuyển hóa chính chỉ có chất chuyển hóa demethyl được tìm thấy là hoạt động. Các hành động dược lý của nó là của clozapine, nhưng yếu hơn đáng kể và trong thời gian ngắn.

Bài tiết: Hai chất chuyển hoá chủ yếu của nó gần như không có hoạt tính, thời gian bán hủy trung bình là 12 giờ. Dùng một liều duy nhất 75 mg, thời gian bán hủy trung bình là 7,9 giờ; và tăng lên 14,2 giờ khi đạt trạng thái ổn định bằng cách dùng hàng ngày 75 mg trong ít nhất 7 ngày.

Khoảng 50% bài tiết qua nước tiểu và 30% qua phân.

5. LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

- Liều lượng được điều chỉnh theo cá nhân. Nên sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả. Thận trọng dò liều và phân chia liều là cần thiết để giảm thiểu rủi ro nguy cơ hạ huyết áp, co giật và an thần.

- Điều chỉnh liều được chỉ định ở những bệnh nhân chuyển từ một liệu pháp chống loạn thần khác trước đây sang Clozapine

- Không nên sử dụng Clozapine kết hợp với các thuốc chống loạn thần khác. Nên ngừng thuốc chống loạn thần khác trước tiên bằng cách giảm liều xuống khi bắt đầu điều trị ở bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc chống loạn thần đường uống.

6. CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Quá mẫn cảm với clozapine hoặc bất kỳ tá dược nào

Bệnh nhân không thể trải qua các xét nghiệm máu thường xuyên.

Tiền sử giảm bạch cầu hạt / giảm bạch cầu / giảm bạch cầu hạt (ngoại trừ giảm bạch cầu hạt / mất bạch cầu hạt từ hóa trị liệu trước đó).

Tiền sử mất bạch cầu hạt do clozapine gây ra.

Điều trị clozapine với thuốc có khả năng gây ra mất bạch cầu hạt đáng kể, không

được sử dụng đồng thời với thuốc chống loạn thần chậm

Chức năng tủy xương bị suy giảm.

Động kinh không được kiểm soát.

Rối loạn tâm thần do rượu và độc hại khác, nhiễm độc thuốc, tình trạng hôn mê.

Xẹp tuần hoàn và / hoặc suy nhược thần kinh trung ương do mọi nguyên nhân.

Rối loạn thận hoặc tim nặng (ví dụ viêm cơ tim).

Bệnh gan hoạt động liên quan đến buồn nôn, chán ăn hoặc vàng da; bệnh gan tiến

triển, suy gan.

Ruột liệt.

7. THẬN TRỌNG

Do thuốc có thể gây những rối loạn huyết học, cần lưu ý những điểm sau:

Không nên dùng đồng thời Clozapine với các liệu pháp có khả năng làm giảm bạch cầu (nhất là các loại thuốc an thần kinh cổ điển hoặc thuốc chống trầm cảm). Mặt khác, không dùng chung với các loại thuốc an thần kinh có tác dụng chậm (do không có khả năng loại bỏ nhanh chóng ra khỏi cơ thể trong trường hợp bị giảm bạch cầu hạt).

- Trước khi bắt đầu điều trị bằng Clozapine, cần đếm công thức bạch cầu để đảm bảo rằng chỉ những bệnh nhân có lượng bạch cầu bình thường mới được dùng thuốc, Sau khi bắt đầu điều trị cần đếm công thức bạch cầu mỗi tuần trong 18 tuần, sau đó ít nhất một lần mỗi tháng, cho đến khi chấm dứt điều trị. Cần nhắc bệnh nhân phải báo ngay cho bác sĩ ở mỗi lần khám bệnh nếu có nhiễm trùng khởi phát hoặc có sốt cao

- Trường hợp bị nhiễm trùng hoặc nếu bạch cầu dưới 3500/mm3, hoặc giảm đáng kể so với ban đầu, phải kiểm tra ngay việc đếm công thức bạch cầu. Nếu kết quả xác nhận số bạch cầu dưới 3500/mm3 và hoặc lượng bạch cầu đa nhân trung tỉnh ở trong khoảng 2000 và 1500/mm3, thì số bạch cầu và số bạch cầu đa nhân trung tỉnh phải được kiểm tra ít nhất 2 lần mỗi tuần. Nếu lượng bạch cầu xuống thấp hơn 3000 mm 3 và hoặc nếu lượng bạch cầu đa nhân trung tính dưới 1500/mm3, phải ngưng điều trị ngay lập tức và ngưng vĩnh viễn. Phải đếm công thức bạch cầu mỗi ngày và theo dõi bệnh nhân để có thể phát hiện triệu chứng giả cúm hoặc những dấu hiệu khác của sự nhiễm trùng,

8. THỜI KỲ MANG THAI & CHO CON BÚ

Mang thai

Cho đến nay, số liệu nghiên cứu lâm sàng còn hạn chế, cần thận trọng khi kê toa cho phụ nữ mang thai

Trẻ sơ sinh tiếp xúc với thuốc chống loạn thần (bao gồm Clozapine) trong tháng thứ 3 của thai kỳ có nguy cơ bị các tác dụng phụ như ngoài bỏ tháp và hoặc những triệu cứng cai thuốc có thể khác nhau về mức độ nghiêm trọng và thời gian sau khi sinh, Đã có báo cáo về kích động, tăng trương lực, hạ huyết áp, run rẩy, buồn ngủ, suy hấp hoặc rối loạn ăn uống. Do đó, trẻ sơ sinh nên được theo dõi cẩn thận. 

Cho con bú

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy clozapine được bài tiết qua sữa mẹ và có tác  dụng đối với trẻ bú mẹ; do đó, các bà mẹ dùng thuốc Clozapine không nên cho con

bú.

9. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Các phản ứng có hại nghiêm trọng nhất xảy ra với clozapine là mất bạch cầu hạt, co giật, ảnh hưởng tim mạch và sốt. Các tác dụng phụ phổ biến nhất là buồn ngủ / an thần, chóng mặt, nhịp tim nhanh, táo bón và quá mẫn.

Trên máu và bạch huyết

Sự tiến triển của giảm bạch cầu hạt và mất bạch cầu hạt là một nguy cơ đối với điều trị Clozapine. Mất bạch cầu hạt có thể dẫn đến nhiễm trùng huyết và có thể gây tử vong. Cần phải ngừng điều trị ngay lập tức.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Sự dung nạp glucose bị giảm và hoặc tiến triển hoặc làm trầm trọng thêm bệnh tiểu đường đã được báo cáo hiếm khi trong quá trình điều trị bằng clozapine. Rất hiếm, tăng đường huyết nặng, đôi khi dẫn đến nhiễm toan ceto/hôn mê, đã được báo cáo ở những bệnh nhân đang điều trị không có tiền sử tăng glucose máu trước đó. Nồng độ glucose bình thường trở lại ở hầu hết bệnh nhân sau khi ngừng clozapine và trong một vài trường hợp tăng đường huyết tái phát khi điều trị bắt đầu lại. 

Rối loạn hệ thần kinh

Các phản ứng phụ rất phổ biến được thấy bao gồm buồn ngủ / an thần và chóng mặt Clozapine có thể gây ra thay đổi điện não đồ, gồm sự xuất hiện của các phức hợp sóng. Nó làm giảm ngưỡng động kinh theo cách phụ thuộc vào liều và có thể gây ra giật cơ hoặc co giật toàn thân. Những triệu chứng này có khả năng xảy ra với liều nhanh và bệnh nhân bị động kinh từ trước. Trong trường hợp này nên giảm liều và nếu cần thiết, bắt đầu điều trị chống co giật. Nên tránh dùng carbamazepine vì có khả năng làm suy giảm chức năng tủy xương và với các thuốc chống co giật khác, nên cân nhắc khả năng tương tác dược động học. Trong một số ít trường hợp, bệnh nhân được điều trị bằng Clozapine có thể bị mê sảng.

Rất hiếm khi, chứng khó đọc muộn đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Clozapine đã được điều trị bằng các thuốc chống loạn thần khác. Những bệnh nhân mắc chứng khó đọc chậm phát triển cùng với các thuốc chống loạn thần khác đã được cải thiện trên Clozapine.

10. TƯƠNG TÁC THUỐC

Thuốc chống loạn thần tác dụng kéo dài (có khả năng ức chế tủy) không được sử dụng đồng thời với Clozapine vì không thể loại bỏ khỏi cơ thể trong những trường hợp được yêu cầu, ví dụ giảm bạch cầu

Không dùng đồng thời với các thuốc gây giảm bạch cầu

Tương tự với các thuốc an thần kinh khác, khuyên không nên phối hợp

- Alcool: tăng tác dụng an thần của thuốc an thần kinh

Việc mất ý thức cảnh giác có thể dẫn đến nguy hiểm khi lái xe hay khi vận hành máy móc. Tránh dùng chung với các thức uống hoặc thuốc có chứa alcool

Cần lưu ý khi phối hợp:

- Thuốc hạ huyết áp tăng tác dụng hạ huyết áp và có thể gây hạ huyết áp tư thế

- Các thuốc gây trầm cảm hệ thần kinh trung ương: dẫn xuất morphine ( giảm đau và trị ho), đa số các thuốc kháng histamin H1, barbiturate, benzodiazepine, thuốc chống lo âu không thuộc nhóm benzodiazepine, clonidine và các thuốc cùng họ, tăng trầm cảm trung tâm, có thể gây hậu quả nặng, nhất là đối với người lái xe và vận hành máy móc

- Nên thận trọng ở bệnh nhân đang được điều trị hoặc được điều trị gần đây bằng benzodiazepine hoặc các thuốc tâm thần khác do tăng nguy cơ gây trụy có thể gây ngừng hô hấp hoặc ngừng tim trong một vài trường hợp

- Thuốc ức chế men chuyển: tăng tác dụng hạ huyết áp và có thể gây hạ huyết áp tư thé

Atropine và các thuốc có tác dụng giống atropine ( thuốc chống trầm cảm imipramine, đa số các thuốc kháng histamine H1, thuốc chống liệt rung kháng cholinergic, thuốc chống co thắt có tác động atropinic, disopyramide) phối hợp các tác dụng ngoại ý của nhóm atropine kiểu gây bí tiểu, táo bón, khô miệng

Warfarine: và các thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương: có thể làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của các thuốc hoặc của Clozapine

Cimetidine: tăng nồng độ Clozapine trong huyết tương với tăng các tác dụng ngoại ý

Phenytoin và các thuốc gây cảm ứng cytochrome P450: giảm nồng độ Clozapine trong huyết tương, có thể làm xuất hiện lại các triệu chứng tâm thần

Lithium và các thuốc an thần kinh khác: có thể làm tăng nguy cơ bị hội chứng ác tính của thuốc an thần kinh.

Adrenaline và dẫn xuất: có thể gây tác dụng ngược trên huyết áp động mạch (tăng nguy cơ bị tụt huyết áp).

11. ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC ĐẾN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC

Thuốc làm an thần, buồn ngủ vì thế không nên lái xe hay vận hành máy móc đặc biệt trong những tuần đầu điều trị

12. QUÁ LIỀU VÀ XỬ TRÍ

Nhiều trường hợp tử vong được ghi nhận khi dùng quá liều 2000mg. Tuy nhiên, cũng có trường hợp dung nạp được với liều trên 4000mg

Triệu chứng tăng cường tác dụng kháng cholinergic và an thần, co giật, tăng tiết nước bọt, giãn đồng tử, rối loạn thị giác, lú lẫn, kích động, mê sảng, tăng phản xạ, hôn mê, hạ huyết áp, trụy, nhịp tim nhanh, biểu hiện trầm trọng ở tim, suy hô hấp, Điều trị rửa ruột, sau đó dùng than hoạt tính trong 6 giờ đầu sau khi phát hiện ngộ độc. Điều trị triệu chứng ít nhất 5 ngày ( có thể phản ứng chậm). Theo dõi các dấu hiệu của sự sống, kiểm tra điện giải và cân bằng acid kiềm. Không dùng adrenaline và các dẫn xuất trong điều trị hạ áp.

13. BẢO QUẢN: Bảo quản dưới 30°C, tránh ánh sáng và ẩm.

14. HẠN DÙNG: 36 tháng kể từ ngày sản xuất,

15. QUY CÁCH ĐÓNG GÓI: Hộp 5 vỉ x 10 viên.